王贲率军进攻楚国北部，开道击魏，揭开了攻灭楚国的序幕。
这年，秦王嬴政又派李信和蒙武率20万大军，乘楚国内讧之机，分兵两路进攻楚国。
二十二年(前225年)，李信率一军进攻平舆，蒙武率一军攻打寝，均击败楚军，会师城父。楚王派将军项燕率军抵抗。项燕挥军尾随秦军，追击三天三夜，乘秦军轻敌无备，在城父发起突然袭击，大败秦军，占其两座营垒，杀死7名都尉。李信带残兵逃回。秦王赢政认识到楚虽已衰弱，但毕竟地广人众，仍具有一定实力，非轻易可灭。他亲赴频阳王翦家，敦请其统兵出征，并按其要求调军60万归其指挥。
二十三年，王翦和蒙武率领60万大军再攻楚国。攻占平舆后，楚国征调全国兵力，命项燕率领与秦军决战。王翦采取了坚壁自守，避免决战，养精蓄锐，伺机出击的作战方针。楚军多次挑战，终不肯出。王翦与士兵共同生活，并关心其饮食、起居，注意其劳逸结合，同时开展投石和跳远运动，以提高士兵的体力及战斗技能。楚军求战不得，日久斗志松懈，项燕只好率军东撤。王翦抓住战机，挑选精兵在前，实施追击，在蕲南大败楚军，杀死项燕。秦军乘势攻取了楚国的许多城邑。
二十四年，王翦
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