嘉靖八年兼武英殿大学士，进入内阁，参预机务，继张璁为内阁次辅，不久被人弹劾致仕，嘉靖九年被重新起用。
其向嘉靖皇帝进《任民考》一疏，主张实行“一条鞭法”等措施进行改革，在杨一清等人的阻挠下被迫停止，于嘉靖十年正月告老还乡。
其在官场最后时间里如此跌宕起伏，最根本的原因其实就在他向嘉靖皇帝上的《任民考疏》，疏中表达出的意思正是几乎所有世家豪强最反对的事务。
桂萼提出重新清丈天下土地，取消照黄册派定年份轮役的老办法，改以一省之丁粮供一省之役。
在桂萼的赋役改革计划中，均丈土地是改革的前提条件，因为一条鞭法的实施本质上就是要摊丁入亩。
他认识到只有把欺隐的土地清理出来，登记入册，朝廷按丁产佥派徭役的原则才能切实贯彻。
时户部尚书梁材根据桂萼的建议，规定了新的赋役征法：“合将十甲丁粮总于一里，各里丁粮总于一州一县，各州县丁粮总于一府，各府丁粮总于一布政司。
而布政司通将一省丁粮均派一省徭役，内量除优免之数，每粮一石编银若干，每丁审银若干，斟酌繁简，通融科派，造定册籍，行令各府州县，
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